双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗重症肌无力：状况缓解与免疫抗体的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.08.015

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (8): 1228-1232.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.08.015

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双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗重症肌无力：状况缓解与免疫抗体的变化

韩琦¹，沙鹏²，王云甫³

湖北医药学院附属东风医院，¹神经内科，²综合医疗科，湖北省十堰市 442000；³湖北医药学院，湖北省十堰市 442000

修回日期:2014-12-23 出版日期:2015-02-19 发布日期:2015-02-19
通讯作者: 沙鹏，硕士，主治医师，湖北医药学院附属东风医院综合医疗科，湖北省十堰市 442000
作者简介:韩琦，女，1980年生，汉族，山西省武乡县人，2003年湖北医药学院（原郧阳医学院）毕业，主治医师，主要从事神经内科的研究。
基金资助:
湖北省教育厅课题(D20122403)

Double filtration plasmapheresis combined with glucocorticoid treatment for myasthenia gravis: symptom remission and variation of immune antibodies

Han Qi¹, Sha Peng², Wang Yun-fu³

¹Department of Neurology, Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China; ²Department of Comprehensive Medicine, Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China; ³Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China

Revised:2014-12-23 Online:2015-02-19 Published:2015-02-19
Contact: Sha Peng, Master, Attending physician, Department of Comprehensive Medicine, Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China
About author:Han Qi, Attending physician, Department of Neurology, Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China
Supported by:
the Project of Hubei Provincial Education Department, No. D20122403

摘要/Abstract

摘要：

背景：双膜法血浆滤过是近年来临床治疗重症肌无力的有效手段，关于双膜法血浆滤过治疗重症肌无力的机制较多，但均未形成统一的认识。

目的：分析双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗重症肌无力的临床效果。

方法：连续选择收治的诊断为晚发型重症肌无力患者46例，随机将其分为观察组26例和对照组20例，对照组给予糖皮质激素治疗，观察组在此基础上接受双膜法血浆滤过治疗。

结果与结论：治疗后两组患者抗乙酰胆碱受体抗体滴度均明显下降(P < 0.05)，观察组下降更加明显(P < 0.01)，免疫球蛋白IgA、IgM清除率明显高于对照组(P < 0.01)。观察组治疗后QMG评分显著低于治疗前和同期对照组(P < 0.01)，症状开始缓解时间、住院时间与对照组比较均有显著差异(P < 0.01)。观察组治疗总有效率显著高于对照组。结果表明，双膜法血浆滤过配合糖皮质激素治疗可以有效地清除抗乙酰胆碱受体抗体致病抗体及IgA、IgM等免疫球蛋白，疗效显著。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 双膜法血浆滤过, 糖皮质激素, 重症肌无力, 抗乙酰胆碱受体抗体

Abstract:

BACKGROUND: Double filtration plasmapheresis is an effective means for treatment of myasthenia gravis in recent years. There are many mechanisms underlying double filtration plasmapheresis for treatment of myasthenia gravis, but there is no unified understanding.

OBJECTIVE: To analyze the clinical effect of double filtration plasmapheresis combined with glucocorticoid treatment for myasthenia gravis.

METHODS: A total of 46 patients diagnosed as having advanced myasthenia gravis who were consecutively admitted were enrolled and randomized into experimental group (n=26) and control group (n=20). Patients in the control group received glucocorticoid treatment, and those in the experimental group received double filtration plasmapheresis combined with glucocorticoid treatment.

RESULTS AND CONCLUSION: The titers of anti-acetylcholine receptor antibody in the two groups were both decreased significantly after treatment (P < 0.05), especially in the experimental group (P < 0.01); but the IgA and IgM clearance rate in the experiment group were significantly higher than that in the control group (P < 0.01). The quantitative myasthenia gravis score, symptom remission time, in-hospital time in the experimental group were all significantly less than those in the control group (P < 0.01). What’s more, the total effective rate was significantly higher in the experimental group than the control group. The double filtration plasmapheresis combined with glucocorticoid treatment for myasthenia gravis is safe and effective that can effectively remove the anti-acetylcholine receptor antibody, IgA and IgM.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: Glucocorticoids, Myasthenia Gravis, Antibodies

中图分类号:

R318

韩琦，沙鹏，王云甫. 双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗重症肌无力：状况缓解与免疫抗体的变化[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(8): 1228-1232.

Han Qi, Sha Peng, Wang Yun-fu. Double filtration plasmapheresis combined with glucocorticoid treatment for myasthenia gravis: symptom remission and variation of immune antibodies[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(8): 1228-1232.

图/表（结果） 2

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引言

重症肌无力(MG)是由乙酞胆碱受体抗体介导、T细胞辅助、补体参与，导致神经肌肉接头传递障碍的一类自身免疫性疾病，人群发病率200-400 /百万人^[1]。主要临床特征为受累骨骼肌极易疲劳，短期收缩后肌力减退明显，休息和使用抗胆碱酷酶药物后肌无力症状可部分和暂时恢复。目前研究提示，重症肌无力患者体内存在一些致病自身抗体^[2]，如抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-ab)、突触前膜抗体(PrsmR-ab)和抗连接素抗体(Titin-ab)等。

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临床上，对于重症肌无力目前的主要治疗方法包括抗胆碱醋酶药物、激素、免疫抑制剂、丙种球蛋白、外科干预如胸腺切除和血浆置换等。糖皮质激素是治疗重症肌无力的主要手段，约70%患者可取得较满意疗效，但也存在起效慢、并发症多等问题^[3]。血浆置换(plasma exchange，PE)是指将患者血液在体外进行分离，除去血浆或血浆中有害成分，再将血细胞回输，并补充一定量的置换液，以清除或减少血浆中的病理成分，达到治疗疾病的目的。

血浆置换可用于包括抗基底膜抗体肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等多种自身免疫性疾病的治疗。血浆置换虽然清除效果确切，但也有一定的局限性，由于治疗时要求丢弃大量包括各种凝血因子在内的自体血浆，故需输注新鲜冰冻血浆等血液制品，易诱发过敏反应及感染某些血源性传染病，并可能对机体的凝血功能产生影响^[4-5]。

双膜法血浆滤过是近年来临床应用治疗重症肌无力的有效手段，关于双膜法血浆滤过治疗重症肌无力的机制，目前的研究成果多围绕其对循环血液中致病自身抗体的清除作用，从而达到纠正免疫紊乱，减轻肌无力症状，治疗疾病的目的^[6]。双膜法血浆滤过除了直接清除抗体之外，也可能通过其他机制和途径达到对于重症肌无力的治疗作用。已有研究提出，双膜法血浆滤过治疗可能通过某些途径矫正外周血淋巴细胞亚群的紊乱^[7-8]，从而恢复免疫调节的平衡状态，以达到治疗目的。本研究拟通过观察双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗重症肌无力患者临床症状的缓解状况与其免疫抗体变化的相关性，进一步探讨其可能作用机制。

材料方法

设计：随机对照观察。

时间及地点：病例来源于2013年1月至2014年6月湖北医药学院附属东风医院收治的晚发型重症肌无力患者。

对象：连续选择2013年1月至2014年 6月入本院诊断为晚发型重症肌无力患者共46例。

诊断标准：符合美国重症肌无力协会(MGFA)的诊断标准^[9]。

纳入标准：符合重症肌无力的诊断标准。患者对治疗均知情同意。

排除标准：①就诊前3个月使用过激素或免疫抑制剂。②伴有其他自身免疫性疾病和胸腺瘤患者等。

46例患者采用随机数字法将其分为观察组和对照组，观察组26例和对照组20例。其中观察组男性16例，女性10例，年龄33-70岁，平均年龄(45.6±7.5)岁；对照组男性13例，女性7例，年龄31-68岁，平均年龄(43.9±6.8)岁。全部患者均知情自愿参与本研究。两组患者的基线资料比较无明显差异，具有可比性。对照组患者给予单纯糖皮质激素治疗，观察组患者给予双膜法血浆滤过结合糖皮质激素治疗。

设备与材料：血液净化装置PlasautoIQ21为日本旭化成可乐丽医疗株式会社生产，一级分离器型号为ps08，二级成分分离器型号为ECZA20；血浆分离器：膜孔径 0.65 μm，膜面积0.5 m²；血浆成分分离器：膜孔径 0.2 μm，膜面积0.5 m²；2套血透管道。

方法：

糖皮质激素治疗：甲泼尼龙80 mg静脉点滴，1次/d，2周后改为醋酸泼尼松50 mg清晨顿服直至症状完全缓解后，逐渐减量直至最小有效剂量。

双膜法血浆滤过治疗^[10-11]：采用血液净化装置PlasautoIQ21联合单泵进行，经颈内静脉双腔置管或双上肢静脉穿刺建立血管通路。一级膜式血浆分离器(型号PE08、孔径0.3 μm)、二级分离器(型号EVAFLUX- 2A20、孔径0.01 μm)及配套管路、泵管建立体外循环和血浆再循环，低分子肝素抗凝。全血80-120 mL/min进入导管，分离血浆、回收白蛋白、截留大分子致病物质，生理成分与血细胞回输入患者体内，二级分离器滤前压达到200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时停止血浆分离，生理盐水冲洗血浆循环，弃浆。以上步骤为一个循环，每次治疗两三个循环，治疗周期为1周，间隔48 h进行。置换液选择5%人血白蛋白溶液500 mL，血浆置换量计算公式为体质量×7%×(1-血细胞比容/100)。

评估标准：参照美国重症肌无力协会制定的定量评分标准(QMG)判定临床症状缓解情况^[12]。治疗后每日9:30进行评分。绝对评分项目共6项，包括吞咽、呼吸、上睑肌力及疲劳试验等，总分60分。

临床相对评分=治疗前后临床绝对评分差值/治疗前评分×100%。相对评分≥95%为痊愈，80%-94%为基本痊愈，50%-79%为显效，25%-49%为好转，< 25%为无效，好转以上计入总有效率。记录各组临床症状开始缓解的时间、住院天数。

主要观察指标：①治疗前后清晨采患者肘静脉血，酶联免疫吸附法检测乙酞胆碱受体抗体(AchR-Ab)及免疫球蛋白IgG、IgA、IgM含量。②免疫球蛋白清除率为免疫球蛋白含量前后差值。③AchR抗体检测利用AchR抗体试剂盒(RsR，uK)完成。

统计学分析：采用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理，计量资料以x(_)±s表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用例数或百分数表示，组间比较采用卡方检验。α=0.05为检验水准。

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讨论

临床上根据发病年龄(以50岁为界线)分为早发型重症肌无力和晚发型重症肌无力，前者临床症状较轻，血清中抗乙酰胆碱受体抗体(AchR-ab)阳性率高，胸腺切除往往有效，而后者一般临床症状重，血清中连接素抗体阳性率高，而且胸腺切除效果也不佳^[^9-10^]。因此对于晚发型重症肌无力的治疗更加困难^[^11-13^]。胸腺切除术对于早发型重症肌无力是非常有效的手段，但对于晚发型重症肌无力疗效欠佳。除此之外，双膜法血浆滤过免疫吸附以及静脉丙种球蛋白治疗在重症肌无力的治疗中均运用广泛^[^14-17^]。

PGajdos等在荟萃分析中提出，对于严重的重症肌无力患者，静注丙球的效果和血浆置换没有差异，而在轻中度的重症肌无力中，静注丙球和安慰剂相比也没有明显优势。但对于晚发型重症肌无力患者而言，静注丙球或血液净化治疗是否有效，目前还尚无定论^[13-16]。Pinching等1976年首次报道血浆置换治疗重症肌无力取得成功以来，随着技术成熟和经验积累，血浆置换已被美国神经病学协会及广大医务工作者认可为治疗重症肌无力危象的一种显著疗法。但该技术同时也存在一些缺陷，包括治疗价格昂贵、大量补充血浆易感染血液传播性疾病等^[17^-20^]。

近年来临床应用的双重滤过血浆置换技术的发展则有效解决上述问题，双重滤过血浆置换是标准血浆置换技术的发展，经体外循环与血浆、血浆成分分离，可迅速截留清除致病生理病理性物质如大分子量蛋白(主要是免疫白蛋白)、抗体等，滤出的白蛋白与血细胞混合后经血液循环回输体内。该方法不仅可最大限度地避免白蛋白等生理性物质的丢失，降低对免疫系统的破坏，同时亦有效减少新鲜血浆和白蛋白的输入，对控制预防血浆过敏、血液传播感染性疾病以及降低低血压等并发症发生风险均有重要价值，有助于降低病患经济负担^[^21-25^]。

本组研究观察发现：糖皮质激素治疗、双重滤过血浆置换结合糖皮质激素治疗对重症肌无力治疗均有肯定疗效，各项指标较治疗前均有一定程度改善。比较可知，双重滤过血浆置换结合糖皮质激素治疗重症肌无力总有效率明显提高，QMG评分显著低于对照组，症状开始缓解时间、住院时间与对照组比较均有显著差异。以上结果均证实，双重滤过血浆置换结合糖皮质激素治疗重症肌无力有肯定疗效，且治疗期间无不良事件发生也表明该治疗方法安全可靠，鉴于以上优点，双重滤过血浆置换结合糖皮质激素治疗可作为重症重症肌无力、重症肌无力危象或其他相关急症临床处置的优先选择加以考虑。

目前研究提示，重症肌无力患者体内存在一些致病自身抗体，如抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-ab)、突触前膜抗体(PrsmR-ab)和连接素抗体(Titin-ab)等^[^26-30^]。抗乙酰胆碱受体抗体是重症肌无力的经典自身抗体，抗AChR抗体与神经肌肉接头处突触后膜上受体结合后可加速抗原调变，造成AChR损失或功能抑制，最终导致骨骼肌收缩无力、麻痹等症状^[^31-35^]。

本组研究观察发现，双膜法血浆滤过可以有效降低血清抗乙酰胆碱受体抗体滴度，治疗后抗乙酰胆碱受体抗体 P/N值为(0.57±0.30)，较糖皮质激素治疗显著改善。此外，一些新型的致病抗体，比如抗连接素抗体，可能在晚发型重症肌无力的发病中起了更重要作用。治疗后观察组体液免疫应答产生的相关抗体包括IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白含量均明显降低，其中IgA、IgM下降幅度明显高于对照组。IgM在体液免疫应答中是最先产生的抗体，有助于免疫反应的早期诊断。结合以上分析，可以推断：通过有效滤出重症肌无力各类致病因子如抗乙酰胆碱受体抗体、免疫球蛋白，抑制体内早期免疫反应出现及致病抗体大量合成释放，双重滤过血浆置换配合糖皮质激素治疗可有效保护和改善患者免疫功能，促进症状缓解，进而获得理想的临床疗效^[^36-37^]。

根据免疫反应过程可知，致病自身抗体固然是由B细胞分泌产生，然而在自身免疫的发生发展过程中，T细胞等多种免疫机制参与的免疫调节异常也起着重要作用^[^38-39^]。CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T细胞来源于胸腺，又称为天然调节T淋巴细胞(natural regulatoryTeell，nTreg)，Treg细胞具有免疫无能性及免疫抑制性两大特征。目前的研究结果提示，Treg细胞在体外主要通过细胞一细胞直接接触发挥免疫抑制作用。在体内研究其免疫抑制功能则主要与细胞因子有关，该类细胞分泌的可溶性细胞因子白细胞介素4，白细胞介素10和转化生长因子β具有免疫抑制功能，对Treg细胞调节功能的发挥有一定的作用^[⁴⁰^]。相关研究观察到，重症肌无力患者体内CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T细胞(Treg细胞)数量较正常对照组降低。该细胞可主动抑制自身反应性T细胞的活化和增殖，维持外周免疫耐受稳态，从而避免自身免疫性疾病的发生。而有学者提出，Treg细胞异常可能是重症肌无力发生发展的机制之一^[^41-43^]。

综上，双重滤过血浆置换配合糖皮质激素治疗可以有效地清除抗乙酰胆碱受体抗体致病抗体及IgA、IgM等免疫球蛋白，加快重症肌无力临床症状缓解，疗效显著，安全可靠，值得临床推广应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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